Histological and toxicological evaluation, in rat, of a P-glycoprotein inducer and activator: 1-(propan-2-ylamino)-4-propoxy-9H-thioxanthen-9-one (TX5)

Authors

  • Carolina Rocha-Pereira UCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Toxicologia, Departamento de Ciências Biológicas, e-mail: mcamorim@ff.up.pt Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal; e-mail: mcamorim@ff.up.pt
  • Vera Silva UCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Toxicologia, Departamento de Ciências Biológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Vera Marisa Costa UCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Toxicologia, Departamento de Ciências Biológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Renata Silva UCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Toxicologia, Departamento de Ciências Biológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Juliana Garcia CITAB – Centre for the Research and Technology of Agro-Environmental and Biological Sciences, Department of Agronomy, University of Trás-os-Montes e Alto Douro, 5001-801 Vila Real, Portugal
  • Salomé Gonçalves-Monteiro LAQV/REQUIMTE, Laboratório de Farmacologia, Departamento de Ciências do Medicamento, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Margarida Duarte-Araújo LAQV/REQUIMTE, Departamento de Imuno-Fisiologia e Farmacologia, Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar (ICBAS), Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Alice Santos-Silva UCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Bioquímica, Departamento de Ciências Biológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Susana Coimbra UCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Bioquímica, Departamento de Ciências Biológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal; Instituto de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecnologias Saúde (IINFACTS), Departamento de Ciências, Instituto Universitário de Ciências da Saúde (IUCS-CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra, Portugal
  • Ricardo Jorge Dinis-Oliveira UCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Toxicologia, Departamento de Ciências Biológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal; Instituto de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecnologias Saúde (IINFACTS), Departamento de Ciências, Instituto Universitário de Ciências da Saúde (IUCS-CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra, Portugal; Departamento de Saúde Pública e Ciências Forenses e Educação Médica, Faculdade de Medicina, Universidade do Porto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200-319 Porto, Portugal
  • Catarina Lopes Molecular Oncology and Viral Pathology Group, Centro de Investigação do IPO-Porto
  • Paula Silva Departamento de Microscopia, Laboratório de Histologia e Embriologia, Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar (ICBAS), Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Solida Long CIIMAR, Laboratório de Química Orgânica e Farmacêutica, Departamento de Ciências Químicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Emília Sousa CIIMAR, Laboratório de Química Orgânica e Farmacêutica, Departamento de Ciências Químicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Maria de Lourdes Bastos UCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Toxicologia, Departamento de Ciências Biológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal
  • Fernando Remião UCIBIO/REQUIMTE, Laboratório de Toxicologia, Departamento de Ciências Biológicas, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto, Rua Jorge Viterbo Ferreira, 228, 4050-313 Porto, Portugal; e-mail: remiao@ff.up.pt

DOI:

https://doi.org/10.17179/excli2019-1675

Keywords:

thioxanthones, oxidative stress, P-glycoprotein, toxicological biomarkers, peripheral toxicity

Abstract

P-glycoprotein (P-gp) is an ATP-binding cassette transporter involved in the efflux of numerous compounds that influences the pharmacokinetics of xenobiotics. It reduces intestinal absorption and exposure of target cells to toxicity. Thioxanthones are compounds able to induce and/or activate P-gp in vitro. Particularly, 1-(propan-2-ylamino)-4-propoxy-9H-thioxanthen-9-one (TX5) behaves as a P-gp inducer and activator in vitro. The aims of this study were: i) to perform a histological characterization, by testing a single high dose of TX5 [30 mg/kg, body weight (b.w.), gavage], administered to Wistar Han rats, 24 hours after administration; and ii) to perform both a complete histological characterization and a preliminary safety evaluation, in distinct target organs, 24 hours after administration of a single lower dose of TX5 (10 mg/kg, b.w., gavage) to Wistar Han rats. The results showed a relevant histological toxicity for the higher dose of TX5 administered (30 mg/kg, b.w.), manifested by extensive hepatic necrosis and splenic toxicity (parenchyma with hyperemia, increased volume of both white and red pulp, increased follicles marginal zone). Moreover, in the kidneys, a slight hyperemia and tubular edema were observed in TX5-treated animals, as well as an inflammation of the small intestine. On the contrary, for the lower tested dose (10 mg/kg, b.w.), we did not observe any relevant histological toxicity in the evaluated organs. Additionally, no significant differences were found in the ATP levels between TX5-exposed and control animals in any of the evaluated organs, with the exception of the intestine, where ATP levels were significantly higher in TX5-treated rats. Similarly, TX5 caused a significant increase in the ratio GSH/GSSG only in the lungs. TX5 (10 mg/kg, b.w.) did not induce any change in any of the hematological and biochemical circulating evaluated parameters. However, TX5 was able to significantly reduce the activated partial thromboplastin time, without affecting the prothrombin time. The urine biochemical analysis revealed a TX5-mediated increase in both creatinine and sodium. Taken together, our results show that TX5, at a dose of 10 mg/kg, does not induce considerable toxicity in the biological matrices studied. Given this adequate safety profile, TX5 becomes a particularly interesting compound for ex vivo and in vivo studies, regarding the potential for induction and activation of P-gp at the intestinal barrier.

Published

2019-08-27

How to Cite

Rocha-Pereira, C., Silva, V., Costa, V. M., Silva, R., Garcia, J., Gonçalves-Monteiro, S., … Remião, F. (2019). Histological and toxicological evaluation, in rat, of a P-glycoprotein inducer and activator: 1-(propan-2-ylamino)-4-propoxy-9H-thioxanthen-9-one (TX5). EXCLI Journal, 18, 697–722. https://doi.org/10.17179/excli2019-1675

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